水牛城66大哥尊非（沈腾 饰）带领一帮兄弟投靠富商大佬，凭借自己的手段在这个机遇与杀机并存的城市混得风生水起。就在尊非以为“钱”途一片光明之际，游走于名利场中的美人老板苏笑（张雨绮 饰）蠢蠢欲动开始筹谋更大的利益，看似置身事外的富商大佬黄朝晋（高捷 饰）也逐渐露出真面目......阴谋背叛、权利纠葛，过命的兄弟为何反目成仇？在极恶与道义的两端，尊非将如何为自己、为兄弟杀出一条血路？